日前，沃伦·阿尔珀特奖基金会（WarrenAlpertPrizeFoundation）官网宣告，将2015年度沃伦·阿尔珀特奖颁发中国中医科学院研究员屠呦呦，以表扬其在抗疟领域的突出贡献。屠呦呦是抗疟有效地单体青蒿素的最重要发现者之一，这一成果挽回了数百万人的生命。如今在非洲，青蒿素普遍用作疟疾化疗，被誉为“东方神药”，它甚至被用于中国领导人访华非洲时的“国礼”。一路走过，青蒿素如何从成千上万种中药中脱颖而出？背后又具有怎样的交错？1青蒿素前传金鸡纳霜被找到后沦为早期抗疟特效药，但长年用于让疟原虫对昔日“王牌”药（氯喹）产生抗药性，疟疾卷土重来疟疾是一种古老的疾病，早于在公元前200多年，《黄帝内经》就概述了疟疾症状，古罗马也有涉及记述。

在民间，疟疾被称作“痈症”或“打摆子”，发作时痈交错，苦楚万分，冻时如入冰窖，冷时形似入烤炉。得了此病，觉得是对人体“酷疟”的虐待，故被称作“疟疾”。在非常宽一段时间，人们都在与这种“顽疾”不作抗争，但一直没确实将其穿著。

17世纪，西班牙人在南美洲找到，当地印第安人用金鸡纳树的树皮磨成粉，居然可以化疗疟疾。之后，这种“神药”就被送回欧洲，化疗经常出现转机。1820年，法国化学家佩尔蒂埃（Pelletier）和卡文图（Caventou），首次从金鸡纳树皮中制备出有一种抗疟成分奎宁，又称“金鸡纳霜”。但是，金鸡纳树皮中奎宁的含量仅有5%左右，而且来源受限，近无法符合世界各国众多疟疾病人的必须。

于是，科学家开始探寻人工合成奎宁。经过漫长的希望，至1944年，美国化学家伍德沃德和德林制备了确实的人工奎宁。但是，作为化疗疟疾的特效药，奎宁在教化患者的同时，也不存在显著局限性。

广东省珠江学者特聘教授、广州中医药大学科技园的宋健平说明，早期用于的奎宁不会使患者产生头昏、呼吸困难、精神不振、血压下降等不良反应，甚至造成孕妇流产。为此，科学家们对奎宁分子结构展开了“改建”，制备了更加有效地、低毒的新产品氯喹。“氯喹刚开始的抗疟效果很好，仍然用了近30年。

”宋健平说，意外的是，依据“适者生存”的自然法则，疟原虫在与氯喹类药物的长年“对决”中渐渐产生很大的抗药性，使药物丧失“特效”。上世纪60年代起，恶性疟疾“卷土重来”。1965年，越南战争愈演愈烈，美、就越两军激战在亚洲热带雨林，疟疾看起来第三方，可怕攻击激战的双方。

有记述，双方因疟疾而逝世的人数甚至相比之下低过战斗中的丧生人数。美国虽曾以陆军研究院为中心，投放巨资研制新药，但并无结果。越南方面开始求救中国。

2找到青蒿素屠呦呦首度找到青蒿提取物对付鼠疟有效地，构建关键性突破；李国桥团队首次系统证实了青蒿素对付恶性疟疾有效地为了研究出有抗疟特效药，1967年，中国政府启动了“523任务”，意图集中于全国科技力量牵头研发抗疟新药。“‘一根银针一把草’，这是对中医治病方法的形象总结。‘银针’所指的是针灸，而‘草’就是草药。

”宋健平说，中国“523任务”中医药协作组也分别在针灸和中药两个方向上展开探寻，而分担针灸化疗疟疾研究的，正是广州中医学院（广州中医药大学前身）教师李国桥率领的科研小组。1968年底，李国桥回到云南梁河县一个疟疾多发小山寨。寨子只有20户人家，户户都有疟疾病人，整个寨子一个月里就病死8个病人。

在李国桥为寨子里的病人积极开展化疗的过程中，疫情仍并未获得掌控。针灸能否化疗疟疾呢？百思不得其解的李国桥要求“以身试法”。他流经病人体内的血液，主动病毒感染恶性疟疾，后用自己的身体展开针灸实验。虽然最后失望地证明针灸违宪，但病中的李国桥坚决记录病毒感染数据，找寻疟原虫发育规律，留给了宝贵的实验记录，为此后清领疟药物临床试验的积极开展奠下了基础。

1969年，屠呦呦和中医研究院中药研究所几位同事一起重新加入“523任务”的“中医中药专业组”，屠呦呦被任命为组组长。“在中药里去找抗疟药物无异于大海捞针，因为出名目的中药多达上万种，但屠呦呦所在的中药组寻找了准确的思路。

”宋健平讲解，中药组首先从历代医学典籍中挑选出经常出现频率较高的抗疟疾药方，同时走访民间验方，最后检验出有了一些药物，其中就还包括青蒿。但当贼呦呦利用现代医学方法检验青蒿提取物的抗疟能力时，结果却不理想——青蒿提取物曾经常出现过对疟原虫68%的抑制率，但效果近于不平稳，有一次实验，抑制率只有12%。

对青蒿素的研究再遇瓶颈。后来据屠呦呦回想，1971年下半年的一天，东晋葛洪《肘后备急方·清领痈诸疟方》中的几句话启动时了她的启发：“青蒿一握住，以水二升腌，绞取汁，尽服之。”“绞汁”和中药常用的折磨法有所不同，这否为了防止青蒿的有效成分在高温下被毁坏？屠呦呦开始转用沸点较低的乙醚萃取青蒿，并再一在1971年10月4日从中药青蒿中取得具备100%疟原虫抑制率的提取物，获得中药青蒿抗疟研究的突破。后来又经去粗取精，于1972年11月8日获得抗疟单体——青蒿素。

随后，山东中医药研究所、云南省药物研究所等单位糅合屠呦呦的研究成果和实验方法，也从黄花蒿中萃取出有了抗疟有效地晶体。宋健平说明，在植物学范畴里，青蒿和黄花蒿是同属菊科的两种植物，此后定名为的青蒿素只不过不存在于黄花蒿中。“在中医药领域，青蒿和黄花蒿都被总称为青蒿，特别是在是在古籍中，‘青蒿’是对铁蒿、青蒿、黄花蒿等植物的总称。

”“最初并不知道仅有黄花蒿才不含青蒿素，对青蒿素化疗疟疾的临床检验也正处于早期探寻阶段。”宋健平说，抗疟有效地晶体被萃取出来时，负责管理“523任务”临床试验的李国桥正在云南疫区开展调查研究，“他当面进行青蒿素临床检验试验，一共做到了18事例，最后首次系统证实了青蒿素对付恶性疟疾有效地”。2011年9月23日，屠呦呦因找到青蒿素被颁发国际级大奖——美国“拉斯卡奖”。

得奖后的屠呦呦多次回应：“这是中医中药走向世界的一项荣誉，它归属于科研团队中的每一个人，归属于中国科学家群体。”3青蒿素潜力青蒿素复方已研发到第四代，未来青蒿素有可能在抗癌领域占有一席之地药物的研发从不是一劳永逸的事情，青蒿素及其衍生物的研究也经历着不断改进与创意的过程。宋健平说，从青蒿素抗疟单体萃取出来至今，青蒿素复方的研发早已到了第四代。

“自上世纪90年代开始，李国桥教授就找到，青蒿素及其衍生物双氢青蒿素和青蒿琥酯等虽然对疟原虫杀菌起到强劲，却不存在半衰期较短、依从性劣等缺点，明确而言就是药效时间较短、服药疗程宽、让病人无法坚决。此外，这些药物价格偏高，许多病人买了。”李国桥指出这些缺点造成中国青蒿素更为无法在国际推展，之后开始著手研发青蒿素新的复方。宋健平讲解，第一代复方还包括双氢青蒿素、磷酸哌喹、伯氨喹和甲氧嘧啶共计四种组分；第二代去除了伯氨喹，“因为它毒性较小，有可能造成急性溶血性贫血”；第三代就去除了甲氧嘧啶，“考虑到它副作用比较较为大”，就只只剩双氢青蒿素和磷酸哌喹，这是较为经典的配方，并且取得了世界卫生组织的接纳。

“每一代产品都在优化，效果上也更加理想。”宋健平回应，如今的第四代青蒿素复方——青蒿素哌喹片将双氢换青蒿素，磷酸哌喹替换成碱基，“这样就增加了原料用药，但仍保有了原本的活性成分，24小时服药2次才可。

该药已获得还包括美国在内38个国家的国际专利维护，29个国家的商标注册”。青蒿素的研究仍并未负于。近年来有不少国内外实验证实，青蒿素类药物对白血病、结肠癌、黑色素瘤、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和肾癌细胞等皆具备显著的诱导和破片起到，具备明显的抗瘤活性；并且与其他抗肿瘤药物比起，青蒿素毒副作用较小。

宋健平说，青蒿素类药物很有可能沦为具备临床应用于价值的抗癌新药，他和研究团队也在对青蒿素的起到机制和抗肿瘤活性起到展开深入研究。在其他领域，青蒿素类药物也展现临床价值。日前，据《中国科技报》报导，上海药物研究所针对青蒿素类化合物积极开展了以免疫调节活性为导向的药物化学与药理学结合的系统研究，制备了多系列的新型青蒿素衍生物，并最后确认了马来酸蒿乙醚胺作为化疗系统性红斑狼疮的1.1类候选新药。

该药已取得国家食品药品监督管理总局的批准后，将要启动临床研究。■链接青蒿素外交世界卫生组织发布的数据表明，2013年，疟疾估算造成全球58.4万人丧生，其中90%再次发生在非洲区域。

自上世纪60年代起，中国就开始派出医疗队前往非洲展开使用权的医疗提供支援和疾病防治。截至2009年底，中国在非洲建设项目了54所医院，成立30个疟疾预防中心，向35个非洲国家获取价值大约2亿元人民币的抗疟药品。为了因应中国援非抗疟项目，减缓中国青蒿素在国际上的推展，2006年12月，李国桥和宋健平带队前往非洲科摩罗，实行复方青蒿素较慢清理疟疾项目。世界卫生组织发布的防抗疟疾方法分四步：喷出杀虫剂；用于杀虫剂浸过的蚊帐；疟疾阳性患者用于青蒿素复方；孕妇用于药物间歇性化疗。

“但是这种方案在非洲并不不切实际，例如，在较完整的森林里，很难对蚊子大面积喷杀；很多地方也不具备悬挂蚊帐的条件。所以我们设计了一个‘全民服药’的方案。”宋健平说。

前后多达220万人次参与青蒿素复方的全民服药，3万多流动人口参与防治服药。宋健平得出一组数据：科摩罗2014年构建了疟疾零丧生，疟疾发作人数增加为2154事例，与2006年比起，上升了98%，疟疾感染率从142/1000人口（2006年），上升为2.8/1000人口。

这是世界上首次通过群体药物介入，用于中国创意药物协助一个非洲国家较慢掌控疟疾风行的顺利案例。2013年8月21日，科摩罗联盟副总统兼任卫生部长福阿德·穆哈吉回到广州，为协助科摩罗清理疟疾做出最重要贡献的李国桥和宋健平授予总统奖章，这是该奖章首次颁发外国教授。

■参考文献黎润红，饶毅，张大庆.“523任务”与青蒿素找到的历史探究[J].自然辩证法通讯，2013，01∶107-121+93.。

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